什么是免疫檢查點(diǎn)抑制劑？免疫相關(guān)性不良反應(yīng)什么時(shí)間發(fā)生……本文將針對(duì)這些問(wèn)題，進(jìn)行深入探討。

免疫檢查點(diǎn)，是什么？

提到免疫檢查點(diǎn)抑制劑，不可避免要涉及到一個(gè)問(wèn)題：什么是免疫檢查點(diǎn)？

我們的免疫系統(tǒng)是人體的防偽系統(tǒng)，免疫T細(xì)胞就像免疫系統(tǒng)的戰(zhàn)士，負(fù)責(zé)清理外來(lái)的病原體，清楚體內(nèi)衰老細(xì)胞，也負(fù)責(zé)監(jiān)控體內(nèi)發(fā)生異變的細(xì)胞。但由數(shù)十至上百億免疫細(xì)胞組成的免疫系統(tǒng)并非永不犯錯(cuò)，在某些情況下也會(huì)出現(xiàn)“殺紅眼”的時(shí)候，也就是攻擊我們正常的機(jī)體細(xì)胞——這也是部分自身免疫性疾病的原因。因此，我們的機(jī)體設(shè)計(jì)了一套剎車系統(tǒng)，也就是T細(xì)胞表面負(fù)責(zé)免疫剎車的蛋白質(zhì)小分子（如CTLA-4和PD-1），也稱為免疫檢查點(diǎn)。

當(dāng)免疫細(xì)胞激活到一定狀態(tài)時(shí)，會(huì)自然激活這套剎車系統(tǒng)，避免可能發(fā)生過(guò)度激活的免疫反應(yīng)，起到維持人體免疫平衡狀態(tài)的作用。然而，這套系統(tǒng)在某些情況下被腫瘤細(xì)胞所利用，腫瘤細(xì)胞通過(guò)配體（如PD-L1）和免疫檢查點(diǎn)結(jié)合，啟動(dòng)免疫剎車，冒充正常細(xì)胞，使它能逃脫T細(xì)胞的攻擊。抑制了正常免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷與清楚，從而形成了免疫逃逸，腫瘤不斷生長(zhǎng)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑，是什么？

通俗地說(shuō)，免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生抑制自身的蛋白小分子。腫瘤細(xì)胞利用這種機(jī)制，抑制免疫細(xì)胞，從人體免疫系統(tǒng)中逃脫存活下來(lái)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物，可解除這種抑制作用，讓免疫細(xì)胞重新激活工作，消滅癌細(xì)胞。

發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗腫瘤作用的科學(xué)家，也因此獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（irAEs）什么時(shí)間發(fā)生？出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)后是否需要永久停藥？

irAEs發(fā)生的時(shí)間和累及器官有關(guān)，一般在給藥后幾周至幾月內(nèi)發(fā)生，胃腸道及皮膚毒性往往最早出現(xiàn)。但需注意的是，irAEs可發(fā)生于接受ICIs治療的任何時(shí)間，甚至是延遲到免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療結(jié)束后。因此臨床醫(yī)生必須對(duì)irAEs的不同臨床表現(xiàn)以及延遲性的irAEs保持高度警惕。每種免疫相關(guān)性不良反應(yīng)情況不同，總體處理原則如下——

  1級(jí)irAEs：一般均可在密切監(jiān)測(cè)下繼續(xù)治療，但是神經(jīng)系統(tǒng)及一些血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)除外；2級(jí)irAEs：大部分應(yīng)當(dāng)停止治療，直至癥狀和/或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)恢復(fù)到1級(jí)毒性反應(yīng)或更低水平，可適當(dāng)給予糖皮質(zhì)激素；3級(jí)irAEs：應(yīng)當(dāng)停止治療，并且立即使用高劑量糖皮質(zhì)激素；4級(jí)irAEs：一般意味著永久停止治療。整體而言，對(duì)于大部分2級(jí)以及部分3級(jí)和4級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需暫停給藥，對(duì)于4級(jí)以上及某些特定的3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需永久停藥。